Принципы профилактики осложнений беременности при тромбофилии (часть 1)

Мой доклад посвящен вопросам профилактики повторных осложнений беременности у пациенток с тромбофилией. Если говорить о профилактике, не о лечении осложнений во время беременности, потому что во время беременности складывается уникальная ситуация, целый ряд заболеваний и патологических синдромов мы можем прервать, только прервав беременность, потому что они тесно связаны с самим фактом беременности.

Почему важна диагностика осложнений беременности?

На сегодняшний день преэклампсия не лечится. Поэтому целый ряд осложнений требует правильной диагностики и прогнозирования осложнений и в дальнейшем правильной профилактики. Можем говорить о том, что она правильная только в том случае, когда мы можем выяснить хотя бы доказанные факторы риска.

У пациенток с тромбофилией, о каких бы осложнениях мы не говорили, будь то тяжелая форма преэклампсии или привычное невынашивание, потому что привычное невынашивание сегодня получило немножко другое название в связи с появлением антифосфолипидного синдрома, а это синдром потери плода, куда объединяются различные репродуктивные потери, начиная от ранних сроков, заканчивая поздними и неонатальной смертью и так далее.

Противотромботические препараты

Применение на ранних этапах противотромботических препаратов, наряду с препаратами натурального прогестерона, фолиевой кислоты, антиоксидантами позволяет в большом проценте случаев добиться успеха и профилактировать повторные выкидыши или преэклампсии.

Основные задачи подготовки у пациенток с тромбофилией во многом ставят вопросы о прогнозировании рисков и разработки стратегии в зависимости от формы тромбофилии.

Тромбофилия в ранние и поздние сроки беременности

Всё зависит от влияния тромботических и нетромботических эффектов, потому что в ранние сроки это, как правило, нарушение ангиогенеза, дефекты инвазии трофобласта, дефекты плацентации.

Препараты низкомолекулярного гепарина, натурального прогестерона – препараты, которые влияют на ангиогенез, механизмы воспаления, противовоспалительной защиты, иммунные регуляции.

Именно эти эффекты противотромботических препаратов прогестерона превалируют при назначении в первом триместре. Но надо учитывать, что при тяжелых формах тромбофилии они играют огромную роль, соответственно, во втором триместре это, как правило, уже сформировавшаяся плацента, и речь идет о том, как прошел ангиогенез и как сформировалось плацентарное русло.

Мы можем не знать, прошло ли всё хорошо или нет, и тем более если пациентка не получала антикоагулянта в первом триместре, но применение противотромботических препаратов во втором триместре преследует цель не позволить образоваться тромбам в сосудах.

Мы говорим о сосудах пуповины, прежде всего, что нередко является причиной внутриутробной асфиксии, когда, казалось бы, только вчера сделали пациентке допплерометрию, все было хорошо, никаких признаков тяжелой гипоксии, а на второй день внезапно происходит внутриутробная гибель плода. Такое нередко бывает связано именно с тромбозом крупных сосудов, тромбозом пуповинной артерии.

Третий триместр – это триместр, который наиболее опасен не только с точки зрения тромбоза, циркуляции «мать¬–плацента–плод», но и с точки зрения фатальных тромбоэмболических осложнений у матери. То же касается послеродового периода, когда риск тромбоэмболических осложнений очень высок.

Всю беременность и послеродовой период тромбофилия представляет достаточно высокий риск для осложненного течения беременности и послеродовых осложнения у рожениц.

Современные критерии антифосфолипидного синдрома

• Гибель морфологически нормального плода при сроке беременности больше 10 недель;
• преждевременные роды и недоношенный ребенок;
• маловесный плод;
• тяжелые формы преэклампсии;
• плацентарная недостаточность.

Клинические критерии приведены для того, чтобы показать, что именно открытие антифосфолипидного синдрома создало прецедент для появления понятия «синдром потери плода», который объединяет самые разнообразные потери.

Антифосфолипидный синдром – синдром-хамелеон

Для антифосфолипидного синдрома крайне характерны ранние репродуктивные потери, но для этого же синдрома, который носит название еще синдрома хамелеона.

За счет различных клинических многократных эффектов его называют синдром хамелеона, потому что возможны и травматические осложнения, и ранние потери, и поздние потери, вплоть до отслойки плаценты и тяжелой формы преэклампсии.

Любая акушерская патология может быть следствием циркуляции антифосфолипидных антител, поэтому базовая терапия при антифосфолипидном синдроме – это на сегодняшний день антикоагулянтная и антиагрегантная терапия.

Если раньше, еще до открытия влияния антифосфолипидных антител на систему гемостаза, предпочтение отдавалось препаратам иммуносупрессивным (глюкокортикоиды), то на сегодняшний день глюкокортикоиды не являются препаратами первой линии в профилактике и лечении осложнений, связанных с антифосфолипидным синдромом.

Тем не менее глюкокортикоиды остаются препаратами, которые назначаются пациенткам с антифосфолипидным синдромом, в случае наличия системной красной волчанки или других тяжелых аутоиммунных заболеваний соединительной ткани, которые требуют назначения глюкокортикоидов по жизненным показаниям со стороны матери.

Критерии АФС синдрома

Лабораторные критерии антифосфолипидного синдрома – это циркуляция волчаночного антикоагулянта, количественное определение антител кардиолипинов к бета-2-гликопротеину. И крайне важно двукратное исследование с интервалом в 12 недель.

На сегодняшний день 12 недель беременности – это крайне большой срок для того, чтобы выжидать подтверждение диагноза «антифосфолипидный синдром», тем более если у пациентки уже были выкидыши, и только тогда решать, назначать или нет антикоагулянты.

Поэтому в нашей практике мы у таких пациенток, если подтверждается, даже однократно, наличие высокого титра антител к бета-2-гликопротеину или антител к другим кофакторам фосфолипидов (протромбин, циркуляция волчаночного антикоагулянта, выраженный феномен этого антикоагулянта), мы расцениваем это как антифосфолипидный синдром и незамедлительно начинаем антикоагулянтную терапию. Генетическая тромбофилия бывает очень разная, в зависимости от ее формы, мы можем прогнозировать те формы, которые характерны для этой тромбофилии и риск тромботических осложнений.

Если мы говорим о дефиците протеина C, протеина S, то, как правило, здесь часто бывают ранние потери. Тем не менее в большей степени для генетической формы тромбофилии характерны поздние потери, когда прерывается беременность после 20 недель беременности.

Проявления генетической тромбофилии

• Преждевременная отслойка нормально расположенной плаценты;
• внутриутробная гибель неонатальная гибель плода;
• синдром задержки роста плода за счет тромботической составляющей в сосудах плаценты.

Несмотря на что тромбофилия подразумевает склонность к тромбообразованию, она очень разнообразна.

Например, такая форма тромбофилии как гипергомоцистоинемия, когда повышается уровень гомоцистеина в плазме, является фактором риска не только тромботических осложнений, в том числе в плацентарном русле, но и таких факторов осложнений как:

• риск уродства плода;
• ранние выкидыши;
• хромосомные аберрации,

поскольку дефицит фолиевой кислоты и высокий уровень гомоцистеина влияют на процессы мейоза, повышают риск развития хромосомных аберраций. За счет оксидативного стресса, который характерен для высоких уровней гомоцистеина, может влиять на состояние эндотелия сосудов, то есть внутренней выстилки сосудов, вызывать тяжелые и ранние формы преэклампсии.

Беременность после гормональных контрацептивов

Два слова о беременности, которая наступила сразу после отмены оральных контрацептивов. Этот слайд специально приведён для того, чтобы показать практикующим врачам женских консультаций, поскольку нередко мы пациенткам, которые готовятся к беременности, назначаем препараты гормональных контрацептивов и после отмены достаточно быстро наступает беременность. Но проблема в том, что любые эстрогены, в том числе содержащиеся в контрацептивах, вызывают дефицит витаминов группы B, магния.

Беременности, которые наступили сразу после отмены гормональных контрацептивов, сопровождаются большим риском осложнений, и в частности дефектами нервной трубки, что характерно для дефицита фолата, витаминов группы B, недоразвитием нервной трубки, это касается и головного мозга, и дефектов развития соединительной ткани.

Если пациентка принимает гормональные контрацептивы, она одновременно должна принимать и препараты фолиевой кислоты, и препараты витаминов группы B. Желательно контролировать у нее уровень гомоцистеина перед тем, как она вступит в беременность.

Низкомолекулярные гепарины

Общие принципы профилактики тромботических и нетромботических эффектов тромбофилии – это безусловно установление природой тромбофилии и применение в качестве базовых препаратов низкомолекулярного гепарина. Их очень много на сегодняшний день, гораздо больше чем в нашей стране их в мире. Но из низкомолекулярных гепаринов, которые в нашей стране присутствуют, это хорошо всем известный Эноксапарин натрия, Клексан, Гемопаксан, Фраксипарин, Надропарин кальция и т.д.

Все они являются низкомолекулярными гепаринами. Молекулярная масса, фармакологические эффекты, фармакодинамика, фармакокинетика этих препаратов могут отличаться.

Они высоко эффективны во время беременности, не проходят через плаценту, могут применяться у пациенток с тромбофилией для профилактики как тромботических, так и типичных акушерских, нетромботических эффектов тромбофилии.

Препараты фолиевой кислоты

Сегодня уже ни у кого не вызывает сомнения, что фолиевая кислота должна за два месяца до планируемой беременности применяться у пациентки, когда она планирует беременность, с тем чтобы снизить риск, а именно хромосомных аномалий, дефектов нервной трубки, микроцефалии. Обычно рекомендуются с этой целью невысокие дозы, 400 мкг. Самое большее – 800 мкг.

Если мы говорим о пациентках с высоким уровнем гомоцистеина, то есть это умеренная и тяжелая форма гипергомоцистеина, конечно, таких доз недостаточно, для того чтобы снизить уровень гомоцистеина. Такие пациентки должны получать дозы не менее 5 миллиграммов в сутки, наряду с витаминами группы B, B6, B12. Начинаем с инъекционной терапии, далее переходим на таблетированные формы витаминов группы B, антиагреганты.

Антиагреганты

Антиагреганты, которые мы используем у беременных – это малые дозы аспирина. К малым дозам, которые на сегодняшний день используются во всем мире у беременных, мы относим дозы не более 100 миллиграммов. Хотя в практике выше 75-80 миллиграммов мы, как правило, дозы аспирина не поднимаем. Но в ряде случаев возникает вопрос с аспиринорезистентностью, которая почти у 30-40% населения.

Проверить наличие аспиринорезистентности возможно только при исследовании агрегационной активности тромбоцитов. Это тоже крайне болезненный вопрос современной диагностики и современной так называемой в кавычках «гемостазиограммы». Потому что на сегодняшний день каждая лаборатория под коагулограммой и гемостазиограммой понимает свой набор параметров системы свертывания и противосвертывания.

Процесс исследования агрегационной активности тромбоцитов трудоемкий.

Дипиридамол и Курантил

Если мы говорим об аспиринорезистентности или о невозможности снизить агрегационную активность тромбоцитов с помощью аспирина, можем во время беременности прибегать к назначению дополнительного препарата: Дипиридамола или Курантила, ингибиторов Фосфодиэстеразы. У них другой механизм действия, в отличие от аспирина. Кроме того, у Дипиридамола есть эффекты влияния на эндотелий, что тоже крайне важно. Сочетание «Аспирин + Курантил» у пациенток с высокой активностью тромбоцитов использовать возможно. Это одно из преимуществ того, что мы можем применять Курантил вместе с Аспирином. А также применяем концентраты естественных антикоагулянтов.

У достаточно редкой группы пациенток с генетической тромбофилией, с дефицитом антитромбина 3, протеина C, у которых, помимо антикоагулянтной терапии низкомолекулярных гепаринов, необходимо применение заместительной терапии антикоагулянтами, которых у них не хватает генетически – это тромбин 3, протеин C и так далее.

Если мы говорим о пациентках с привычным невынашиванием беременности, не вызывает вопроса, применять или не применять препараты прогестерона. Однозначно применять. И это неоднократно звучало на последних международных конгрессах по противоречиям в акушерстве и гинекологии.

Препараты микронизированного прогестерона

Во время беременности применяются препараты микронизированного прогестерона из-за того, что эта группа препаратов не обладает каким-либо патогенным эффектом на внутриутробное развитие.

Отойду немного в сторону от проблемы тромбофилии. Огромное количество исследователей прицельно изучают проблему внутриутробного программирования ребенка. Не вызывает сомнения, что внутриутробное развитие – не что иное, как определенная программа, которая имеет свои законы и которая очень рано закладывается.

Но во время внутриутробного развития это программирование может быть нарушено, и это может быть следствием возникновения различных уродств плода, поведенческих нарушений.

Это тот же самый диабет, метаболический синдром и так далее. Применение препаратов во время беременности, особенно в ранние сроки беременности требует очень аккуратного подхода. На сегодняшний день признаны абсолютно безопасными препараты механизированного прогестерона: Утрожестан, Крайнон и масляный раствор прогестерона.